摘    要：

癌癥是全球主要死亡原因之一，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。近年來(lái)，納米醫(yī)學(xué)取得較大進(jìn)展，石墨烯及其衍生物具有優(yōu)異的光學(xué)吸收性、熱學(xué)傳導(dǎo)性、電學(xué)和力學(xué)特性，并含有大量的含氧活性基團(tuán)，可通過(guò)多種方式進(jìn)行功能化修飾改變其性能，使其在癌癥的診療中表現(xiàn)出多種應(yīng)用潛能。本綜述詳細(xì)闡述石墨烯及其衍生物在癌癥治療中的潛在靶點(diǎn)，并介紹其在癌癥診斷中的作用，最后總結(jié)并展望存在的挑戰(zhàn)及未來(lái)發(fā)展方向，為癌癥診療提供新的思路。

癌癥是世界范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。癌癥通常以癌細(xì)胞生長(zhǎng)不受機(jī)體的控制為特征，并在體內(nèi)侵襲性擴(kuò)散擾亂機(jī)體生理功能。迄今為止，已經(jīng)產(chǎn)生了多種癌癥治療方式，然而傳統(tǒng)的治療方式如化療、放療和手術(shù)切除往往不能達(dá)到有效治愈，還會(huì)給癌癥患者帶來(lái)疼痛等不適。其他新興的治療方式如免疫療法、基因療法和光療，在很大程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)治療的局限性，但這些新方法還面臨其他困難，如全身毒副作用、過(guò)敏反應(yīng)和對(duì)某些癌癥類型的高度特異性等，阻礙了它們?cè)谂R床上的廣泛應(yīng)用。隨著納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展，石墨烯作為一種碳基納米材料，因其獨(dú)特的理化性質(zhì)而成為癌癥診療中最具吸引力的材料之一，在癌癥診療中的應(yīng)用引起關(guān)注。石墨烯及其衍生物與多種抗癌藥物的結(jié)合開(kāi)啟了癌癥治療的新紀(jì)元，提高治療效果的同時(shí)減少了不良反應(yīng)，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于癌癥診療的藥物載體，在癌癥治療和診斷中發(fā)揮著重要作用。

1 石墨烯及其衍生物的生物學(xué)性質(zhì)

基于石墨烯的納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已被廣泛研究用于抗癌藥物的輸送。石墨烯及其衍生物，如氧化石墨烯(GO)、還原氧化石墨烯(rGO)和石墨烯納米帶(GNR)具有許多獨(dú)特和優(yōu)越的物理化學(xué)性質(zhì)，通常被設(shè)計(jì)為與癌癥治療相關(guān)的材料，包括光療、化療和生物成像等。它們的二維結(jié)構(gòu)在疏水面上提供了巨大的結(jié)合表面積，使得其能夠通過(guò)疏水相互作用或共軛雙鍵負(fù)載多種抗癌藥物，或通過(guò)靜電作用和氫鍵以非共價(jià)方式負(fù)載親水性藥物，這為藥物的遞送提供了良好的方式。此外，由于其基底部和邊緣存在易修飾的活性含氧基團(tuán)，一些功能分子可以與它們連接并實(shí)現(xiàn)特定的靶向治療，從而達(dá)到優(yōu)異的抗腫瘤效果。此外，石墨烯的納米材料可通過(guò)sp2雜化獲得獨(dú)特的晶體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致外源光吸收范圍變得更為廣闊，從紫外區(qū)域到紅外區(qū)域，特別是在近紅外區(qū)域，使得它們?cè)诮t外照射下具有優(yōu)異的光學(xué)性能。石墨烯及其衍生物可以受到光能的刺激而產(chǎn)生高溫,而且其能夠攜帶多種光敏劑并在激光照射下產(chǎn)生活性氧，這說(shuō)明基于石墨烯的納米材料可以實(shí)現(xiàn)典型的光動(dòng)力療法從而有效地消除癌癥。綜上所述，基于石墨烯及其衍生物的光敏感性，通過(guò)外部光源的刺激，觸發(fā)其光熱效應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物的釋放。這種智能藥物輸送系統(tǒng)為癌癥精準(zhǔn)診療提供了更多的選擇和可能性。

石墨烯及其衍生物在免疫學(xué)領(lǐng)域中具有獨(dú)特的特性。研究表明小顆粒石墨烯能夠激活免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放，并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。此外，通過(guò)對(duì)石墨烯進(jìn)行表面修飾，可以提高其免疫原性，顯著降低免疫毒性，以更好地應(yīng)用于癌癥診療。石墨烯基雜化納米材料能夠改善石墨烯的特性，獲得良好的微觀結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能。石墨烯基納米材料可以與各種聚合物形成殼-核結(jié)構(gòu)，或直接嵌入到其他納米材料中，形成全新的聚合物。這種材料不僅保留了納米材料的優(yōu)良特性，還充分利用了石墨烯基材料的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。因此，基于石墨烯及其衍生物的納米材料在癌癥治療和診斷方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

2 石墨烯及其衍生物在癌癥治療中的潛在靶點(diǎn)

紫杉醇是胃癌治療中有潛力的一線藥物。然而，P-糖蛋白的存在會(huì)導(dǎo)致紫杉醇耐藥，因?yàn)镻-糖蛋白可以將紫杉醇泵出胃癌細(xì)胞，從而降低細(xì)胞內(nèi)的有效藥物濃度。為了解決這個(gè)問(wèn)題，Guo等開(kāi)發(fā)了一種藥物傳遞系統(tǒng)，將紫杉醇結(jié)合到聚乙二醇和氧化海藻酸鈉修飾的GO納米材料上，稱為紫杉醇@GO-聚乙二醇-氧化海藻酸鈉。這種納米材料通過(guò)誘導(dǎo)線粒體跨膜電位的去極化來(lái)抑制P-糖蛋白的能量供應(yīng)，抑制P-糖蛋白將紫杉醇泵出胃癌細(xì)胞。此外，使用近紅外輻射可以損傷線粒體，并且由光動(dòng)力療法產(chǎn)生的活性氧還可以減弱線粒體呼吸鏈復(fù)合酶的活性，進(jìn)一步減少P-糖蛋白的能量供應(yīng)，從而抑制P-糖蛋白的外排功能，逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥。GO基納米材料在HGC-27/紫杉醇細(xì)胞的胞質(zhì)中可檢測(cè)到，表明該材料具有良好的細(xì)胞內(nèi)靶向能力。與游離紫杉醇相比，這種新型的納米材料在近紅外輻射下表現(xiàn)出更強(qiáng)的癌細(xì)胞殺傷力。總的來(lái)說(shuō)，這種基于石墨烯的納米材料通過(guò)聯(lián)合化療和光療方式成功逆轉(zhuǎn)了胃癌細(xì)胞的紫杉醇耐藥性，為胃癌治療提供了一種新的途徑。

2.2 靶向微小RNA(miR)

近年來(lái)，靶向miR的抗癌治療已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。miR-214可以通過(guò)調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖。因此，針對(duì)miR-214的靶向治療可能為口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療提供新的方式。Ou等報(bào)道了一種基因療法，利用帶有正電荷的聚乙烯亞胺(PEI)修飾的GO作為載體傳遞miR-214抑制劑，從而抑制口腔鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖。此外，GO-PEI-miR-214可以顯著提高miR-214抑制劑在口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中的轉(zhuǎn)染效率，達(dá)到了單獨(dú)使用miR-214抑制劑時(shí)轉(zhuǎn)染率的10倍。這表明GO-PEI-miR-214是一種理想的miR胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體。綜上所述，基于石墨烯的納米載體通過(guò)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)miR-214抑制劑，為口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療提供了更好的選擇。

2.3 靶向信使核糖核酸

免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境(TME)的重要組成部分。TME內(nèi)免疫細(xì)胞與其他類型細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)相互作用在腫瘤的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。mRNA疫苗能夠被抗原提呈細(xì)胞攝取并表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原，從而激活TME中的CD+4和CD+8 T細(xì)胞，引發(fā)細(xì)胞或體液免疫反應(yīng)，從而對(duì)腫瘤產(chǎn)生殺傷作用。然而，這些基因疫苗僅能在特定的免疫細(xì)胞或淋巴管中表達(dá)，且不穩(wěn)定、易被破壞，無(wú)法持續(xù)傳遞腫瘤相關(guān)抗原。為了解決這些問(wèn)題，Yin等合成了一種基于水凝膠的緩釋納米疫苗，該疫苗由PEI修飾的GO包裹著編碼卵清蛋白和黑色素瘤治療用的疏水免疫佐劑Resiquimod (R848)的mRNA組成。這種納米載體能夠?qū)⒙亚宓鞍缀蚏848運(yùn)送到淋巴結(jié)，增加CD+8 T細(xì)胞數(shù)量，并產(chǎn)生抗原特異性的抗體和炎癥因子(如腫瘤壞死因子α)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該疫苗能夠激活免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，并且在治療后的血清中發(fā)現(xiàn)卵清蛋白特異性抗體，顯著抑制肺轉(zhuǎn)移。上述結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了mRNA疫苗在抗腫瘤治療中的良好應(yīng)用前景?？偟膩?lái)說(shuō)，基于GO包裹的mRNA納米疫苗可以為免疫細(xì)胞提供持續(xù)的腫瘤相關(guān)抗原傳遞，從而激活腫瘤免疫反應(yīng)，具有良好的抗腫瘤潛力。

2.4 靶向細(xì)胞外基質(zhì)

卵巢癌侵襲性強(qiáng)，增殖速度快，常導(dǎo)致患者預(yù)后較差。Lee等提出了一種新的腫瘤靶向治療策略，他們利用二氫卟吩e6(Ce6)和聚乙二醇修飾石墨烯納米帶，構(gòu)建了用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌的GNR-聚乙二醇-Ce6納米復(fù)合體。這種復(fù)合體可以吸附在人卵巢癌細(xì)胞上，減少它們與細(xì)胞外基質(zhì)或間皮細(xì)胞之間的黏附，從而延緩了腫瘤細(xì)胞的解聚和擴(kuò)散，使其更容易接觸順鉑和紫杉醇。此外，通過(guò)Ce6的局部給藥，卵巢癌細(xì)胞可以在超聲輻照下被有效消除，而且在驗(yàn)證卵巢癌患者腹水樣本時(shí)，發(fā)現(xiàn)這種納米復(fù)合物有效減弱卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，GNR-聚乙二醇-Ce6通過(guò)靶向細(xì)胞外基質(zhì)，提高順鉑和紫杉醇在卵巢癌細(xì)胞中的藥物濃度，并通過(guò)超聲輻照實(shí)現(xiàn)了藥物的可控釋放，促進(jìn)有效的化療和聲動(dòng)力聯(lián)合治療。

2.5 靶向腫瘤細(xì)胞代謝

由于腫瘤細(xì)胞的異常代謝，腫瘤微環(huán)境通常具有弱酸性、高谷胱甘肽含量和過(guò)度表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶2等特點(diǎn)。因此，為了實(shí)現(xiàn)高效的藥物傳遞，研究人員致力于設(shè)計(jì)基于TME內(nèi)部特性的智能傳遞系統(tǒng)。Wu等通過(guò)將高谷胱甘敏感的牛血清白蛋白包裹的多柔吡星和基質(zhì)金屬蛋白酶2敏感的明膠組裝到GO,制備了新型的藥物傳遞系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)可控的藥物釋放。在正常生理?xiàng)l件下，這個(gè)納米系統(tǒng)可以保持穩(wěn)定，然而，當(dāng)進(jìn)入TME時(shí)，由于高表達(dá)的蛋白酶的作用，多柔吡星可以從納米系統(tǒng)中釋放出來(lái)。此外，在達(dá)到酸性、還原性和酶敏感性的腫瘤組織后，通過(guò)近紅外激光照射也可以實(shí)現(xiàn)多柔吡星的釋放，從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同的化療和光熱治療。研究人員通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞代謝，基于氧化石墨烯研發(fā)了一種智能納米傳遞系統(tǒng)，為不同類型癌癥的治療提供了新的方式。

3 石墨烯及其衍生物在癌癥影像學(xué)中的應(yīng)用

在癌癥診斷中影像學(xué)起著重要作用，常用的成像技術(shù)有CT、磁共振成像、正電子發(fā)射斷層成像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像、超聲和光聲成像，這些技術(shù)構(gòu)成了癌癥成像的關(guān)鍵部分，但它們存在不良反應(yīng)大、安全性低、成本高、敏感性差、靶向性差等問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)和更新現(xiàn)有的癌癥成像方法是非常必要的。

在癌癥診斷中，碳納米材料具有良好的生物相容性、廣泛的紅外吸收和優(yōu)異的熒光性質(zhì)等特點(diǎn)，同時(shí)，碳納米材料具有較大的比表面積和良好的可修飾能力，因此還可以輸送各種對(duì)比劑或顯像劑用于細(xì)胞示蹤，在癌癥診斷中顯示出巨大的應(yīng)用潛力。作為一種碳納米材料，石墨烯及其衍生物因具有熒光淬滅能力和光致發(fā)光特性引起了研究人員的廣泛關(guān)注。采用基于石墨烯的納米材料可以減輕一些對(duì)比劑對(duì)患者造成的不良反應(yīng)，并具有很強(qiáng)的光穩(wěn)定性，適用于多種生物成像技術(shù)，如磁共振成像、CT、正電子發(fā)射斷層成像、超聲和光聲成像等。Yang等在分子信標(biāo)的相對(duì)末端標(biāo)記了2個(gè)Cy5分子，可以特異性地識(shí)別核酸，由于淬滅效應(yīng)，它們的熒光信號(hào)會(huì)逐漸減弱。在熒光共振能量轉(zhuǎn)移的作用下，將分子信標(biāo)結(jié)合到GO表面，進(jìn)一步增強(qiáng)了Cy5的分子間熒光淬滅。當(dāng)納米復(fù)合體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并與靶分子miR-21結(jié)合時(shí)，Cy5的熒光信號(hào)得到恢復(fù)，該方法降低了成像的熒光背景，顯著提高了熒光強(qiáng)度。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所構(gòu)建的納米復(fù)合體對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有良好的成像能力，表明GO基納米材料在腫瘤診斷中具有廣闊的應(yīng)用前景。此外，GO和rGO也被認(rèn)為是優(yōu)秀的光聲材料。Hu等用聚多巴胺-rGO制備了一種納米系統(tǒng)，并將吲哚菁綠連接到其中用于乳腺腫瘤的光熱治療和光聲成像。聚多巴胺能夠增強(qiáng)納米系統(tǒng)的水溶性和生物相容性，淬滅rGO的熒光并增強(qiáng)光聲成像的效率。體內(nèi)成像實(shí)驗(yàn)顯示，吲哚菁綠-聚多巴胺-rGO處理組比其他對(duì)照組具有更好的敏感度和光聲成像效果。以上結(jié)果表明，基于rGO的納米材料不僅可以用于提高癌癥治療效果，還可以應(yīng)用于光聲成像進(jìn)行癌癥診斷。綜上所述，碳納米材料在癌癥診斷中具有巨大的應(yīng)用潛力，可以用于改善現(xiàn)有成像方法的效果，提高癌癥治療的效率和精度。未來(lái)的研究應(yīng)該繼續(xù)探索碳納米材料在癌癥成像中的應(yīng)用，并不斷改進(jìn)和創(chuàng)新成像技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確、可靠和安全的癌癥診斷。

4 總結(jié)與展望

本綜述對(duì)碳納米材料石墨烯及其衍生物在癌癥診斷和治療中取得的最新成就進(jìn)行概述。納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域做出了巨大的貢獻(xiàn)。石墨烯及其衍生物由于其獨(dú)特的物理化學(xué)特性，在癌癥治療和診斷中顯示出巨大優(yōu)勢(shì)。它們廣泛的表面積可以與許多治療劑、成像分子和靶向藥物結(jié)合，顯著改善靶向性、特異性和治療性能。由于其天然的光學(xué)特性，通過(guò)近紅外輻照可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的消融。此外，由于石墨烯的多功能性，可以構(gòu)建同時(shí)實(shí)現(xiàn)診斷和治療功能的多功能平臺(tái)，這在研發(fā)新的診療技術(shù)方面具有很好的應(yīng)用前景。

盡管石墨烯及其衍生物在癌癥診療中取得了一定的進(jìn)展，但仍然存在一些問(wèn)題和挑戰(zhàn)。長(zhǎng)期納米毒性和藥代動(dòng)力學(xué)應(yīng)該使用更合適的動(dòng)物模型進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)檫@些性質(zhì)高度依賴于許多因素，如結(jié)構(gòu)、合成方法、抗腫瘤機(jī)制、劑量和暴露時(shí)間等，還需要更全面的臨床試驗(yàn)去研究石墨烯及其衍生物對(duì)免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的影響。此外，盡管光療在癌癥治療中具有很大優(yōu)勢(shì)，但精確地將熱量傳遞到腫瘤細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤殺傷效果仍然具有挑戰(zhàn)性。在癌癥診斷方面，一些癌癥在早期階段診斷困難，迫切需要基于石墨烯及其衍生物的新型診斷方法，發(fā)揮其良好的生物學(xué)性能，為癌癥早期診斷提供依據(jù)，尋求最佳治療時(shí)間窗，延長(zhǎng)患者生存期，改善患者預(yù)后。